Środowisko Zdrowie 

Czy można pokonać covid-19?

Cezary Pakulski , ,

Projekt „Zastosowanie leków blokujących receptor NMDA (amantadyna, ketamina, magnez) w leczeniu chorych z objawowym zakażeniem SARS-CoV-2” – dr hab. n. med. Cezary Pakulski

Każdego dnia na całym świecie, w oddziałach intensywnej terapii i poza nimi, z powodu COVID-19 umiera wielu chorych. Część z tych, którzy przeżywają, w następstwie rozległych i nieodwracalnych pozapalnych zmian w płucach staje się oddechowymi inwalidami z perspektywą pogorszenia jakości życia i skrócenia jego długości. Nie posiadamy leku dedykowanego tej infekcji, nie mamy szczepionki, leczymy tylko objawy. W wielu miejscach trwają próby kliniczne z różnego rodzaju substancjami, koktajlami substancji, co do których jest oczekiwanie skutecznego działania w zakażeniu SARS-CoV-2. Czekamy też na stworzenie skutecznej szczepionki. W kwietniu 2020 Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji opublikowała dokument „Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2”. Został on przygotowany przez ekspertów wielu dziedzin medycznych, w oparciu o dostępne wyniki badań naukowych. Dokument ten podlega stałej aktualizacji i nie jest optymistyczny. Wynika z niego, że w walce z COVID-19 możemy liczyć tylko na tlen, heparynę drobnocząsteczkową, steroidy, respiratory i terapię ułożeniową [1]. Promowana jest również technika pozaustrojowego natleniania krwi (vvECMO), ale technika ta wymaga udziału co najmniej kilkuosobowego personelu dla obsługi jednego chorego, a wyniki tego leczenia pozostają dyskusyjne. Kolejne tygodnie przynoszą kolejne rozczarowania. Chlorochina, hydrochlorochina, azytromycyna, favipiravir, famotydyna, interferon, kaletra (lopinawir-ritonavir) zdecydowanie nie działają [2, 3, 4]. Osocze ozdrowieńców i tocilizumab prawdopodobnie nie działają, a badania dotyczące przeciwciał monoklonalnych na razie dają sprzeczne wyniki. W przypadku osocza ozdrowieńców posiadamy opisy przypadków skutecznego działania i jedno badania na grupie 39 chorych [5], ale póki co w badaniach nie stwierdzono zmniejszenia śmiertelności. Podobnie, eksperymentalny lek REGN-COV2, składający się z dwóch przeciwciał monoklonalnych neutralizujących nie poprawia wyników leczenia. Aktualnie czekamy na ogłoszenie wyników dużych i prawidłowo skonstruowanych badań, które ostatecznie zdecydują o skuteczności, lub braku skuteczności leczenia osoczem ozdrowieńców, przeciwciałami monoklonalnymi o innym niż REGN-COV2 składzie oraz tocilizumabu (COVACTA). Ostatnia opcja terapeutyczna to Remdesivir. Tu też spotka nas zapewne rozczarowanie. Lek, który jeszcze kilka tygodni dni temu był ogłaszany tym jedynym skutecznym, według WHO SOLIDARITY trial nie poprawia wskaźników przeżywalności chorych, zatem też nie działa [4]. Czekamy jeszcze na opublikowanie wyników badań prowadzonych w polskich oddziałach chorób zakaźnych, które jak wstępnie poinformowano, przeciwnie do badań światowych, mają potwierdzić skuteczność leczenia remdesivirem ale wyłącznie w bardzo wczesnym etapie choroby. W nowelizowanych właśnie wytycznych Surviving Sepsis Campaign pojawi się konkluzja, że u chorych COVIT-19 leczonych w OIT remdesivir i tocilizumab nie powinny być stosowane. Podsumowując, całą tą część dotyczącą farmakoterapii chorych COVID-19 trzeba zakończyć złowieszczą konkluzją, że zakażenia SARS-CoV-2 nie mamy czym leczyć. Jedynymi lekami o potwierdzonym działaniu objawowym, które powinny być stosowane w leczeniu COVID-19 są heparyny drobnocząsteczkowe (każdy chory hospitalizowany z powodu COVID-19) oraz dexamethazom (chory z COVID-19 w OIT) [6, 7].

Niniejszym przedstawiam propozycję projektu leczniczego zastosowania zestawu leków blokujących receptory NMDA (amantadyna, ketamina, magnez) u chorych leczonych z powodu zakażenia SARS-CoV-2. Projekt powstał na podstawie dostępnego piśmiennictwa i jego teoretyczne podstawy wydają się mocne. Projekt nie został dotychczas zweryfikowany klinicznie. Podstawą propozycji modyfikacji leczenia są:

  1. wyniki 20-letnich obserwacji dotyczących osi mózg-płuca oraz interakcji układu glutaminergicznego ze strukturami tworzącymi barierę pęcherzykowo-włośniczkową w płucach;
  2. wyniki polskich badań nad niezbędnym wirusowi do replikacji enzymem proteaza SARS-CoV-2 Mpro i kluczowym znaczeniu glutaminy w hamowaniu tej replikacji [8, 9].
  3. ponownie wzrastający w badaniach doświadczalnych potencjał amantadyny jako leku przeciwwirusowego;

Zaplanowany protokół terapeutyczny opiera się o dwie zasady: (1) stosowanie w leczeniu leków, o których wiemy, że blokują receptory dla aminokwasów pobudzających (kwas glutaminowy i asparaginowy); (2) w przypadku prowadzenia terapii żywieniowej drogą pozajelitową unikanie stosowania preparatów żywieniowych suplementujących glutaminę oraz kwas glutaminowy i asparaginowy. Cały pozostały podstawowy proces terapeutyczny, tzn. terapia oddechowa, przywrócenie i utrzymanie hemodynamicznej stabilizacji, płynoterapia, dążenie do przywrócenia stanu homeostazy ogólnoustrojowej powinny przebiegać ściśle według wytycznych Surviving Sepsis Campaign postępowania u krytycznie chorych dorosłych z COVID-19 [10]. Ewentualne leczenie przeciwwirusowe (czy jest takie?) powinno przebiegać według schematu obowiązującego w danym ośrodku.

Ad. 1. SARS-CoV-2 nie jest wirusem, który ma powinowactwo wyłącznie do płuc, serca, śródbłonka naczyń krwionośnych, nefronów, czy komórek ściany jelita cienkiego. Jest coraz więcej danych, które podkreślają silne powinowactwo wirusa do układu nerwowego. Obszarem docelowym dla SARS-CoV-2 w ośrodkowym układzie nerwowym są pień mózgu (jądro pasma samotnego i jądro dwuznaczne) oraz wzgórze. Szczególnym skutkiem neurotropizmu wirusa są następstwa zajęcia pnia mózgu. Według Li i wsp. aktywność neurotropowa wirusa SARS-Cov-2 po dotarciu do struktur pnia mózgu prowadzić może do niewydolności oddechowej pochodzenia centralnego [11]. Jako drogę wirusa do struktur mózgowia wskazuje się pierwotne zajęcie komórek węchowych i postępowanie procesu infekcyjnego wzdłuż nerwów węchowych lub zajęcie neuronów obwodowych (mechano- i chemoreceptory) w obszarze płuc i również rozprzestrzenianie się infekcji dośrodkowo połączeniami synaptycznymi. Jest niezwykle prawdopodobne, że SARS-CoV-2 po inwazji w obszar mózgowia indukuje wzbudzenie łuku mózg–płuca [11] ze skutkiem w postaci uruchomienia reakcji zapalnej i ostrego uszkodzenia płuc. W aktywacji łuku mózg–płuca mogą uczestniczyć między innymi aminokwasy pobudzeniowe (EAA – excitatory aminoacids). Wiadomo, że szczep HCoV OC43 (SARS-CoV-1), który odpowiadał za poprzednią epidemię ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS), może zakażać ludzkie komórki nerwowe i utrzymywać się w nich oraz wywoływać odpowiedź zapalną i reakcję neurodegeneracyjną, taką jak wytwarzanie mediatorów prozapalnych. Działanie to było indukowane ekscytotoksycznością glutaminową [12]. Jest wielce prawdopodobne, że obecny SARS-CoV-2 (COVID-19) jest wirusem działającym podobnie.

Wiedza o neurotoksyczności EAA (kwas glutaminowy i asparaginowy), działających przez pobudzenie receptorów NMDA, AMPA i (wspólnie z glicyną) metabotropowych jest powszechna [13]. Podstawową zasadą leczenia chorych z ciężką patologią ośrodkowego układu nerwowego (uraz, obrzęk, udar mózgowia) jest zapobieganie tej neurotoksyczności i walka z nią. Obecność receptorów dla EAA i aktywności glutaminergicznej nie ogranicza się wyłącznie do ośrodkowego układu nerwowego. Aktywność glutaminergiczną stwierdza się również w komórkach śródbłonka naczyniowego [14], w zakończeniach nerwowych bariery jelitowej [15, 16], w limfocytach [17] oraz w obrębie bariery naczyniowo-pęcherzykowej w płucach, na makrofagach pęcherzykowych i w drogach oddechowych [14, 18, 19, 20, 21, 22]. Ostatnich kilkanaście lat pokazało, że glutaminian i asparaginian są mediatorami uszkodzenia również dla płuc. Wiele badań doświadczalnych (niestety tylko zwierzęta laboratoryjne) pozwoliło na stwierdzenie bezpośredniego związku pomiędzy stymulacją układu glutaminergicznego a uruchomieniem odpowiedzi zapalnej w płucach (uwolnienie mediatorów stanu zapalnego np. interleukina 6) [20], hamowaniem funkcji limfocytów T [17], wywoływaniem zespołu ostrego uszkodzenia płuc (ALI) z niekardiogennym obrzękiem płuc włącznie (ARDS) [14, 18, 19], uszkodzeniem płuc jako efektu stresu oksydacyjnego [14, 18], czy nawet zmianą odczuwanego smaku [23]. Z tymi wszystkimi sytuacjami mamy do czynienia w obrazie COVID-19. Czynnikiem spustowym w każdym z tych działań jest pobudzenie receptorów NMDA (dla kwasu glutaminowego) i AMPA (dla kwasu asparaginowego) [14, 18, 19, 20]. W badaniach doświadczalnych wyhamowanie aktywności glutaminergicznej i zablokowanie receptorów dla EAA zapobiegało wymienionym zmianom lub ograniczało ich gwałtowność [22, 24, 25, 26, 27]. Lekami, o których wiemy, że blokują receptory NMDA u ludzi są ketamina, amantadyna i preparaty magnezu. Zostało też dowiedzione, że do niepożądanego pobudzenia układu glutaminergicznego prowadzi nie tylko działanie EAA endogennych, ale również tych podanych z zewnątrz w formie np. preparatów żywieniowych [28].

Ad 2. Na podstawie badań zespołu prof. Drąga ustalono, że po infekcji wirusem SARS-CoV-2 w ludzkim ciele produkowane są dwie proteazy (są enzymami). Te proteazy umożliwiają namnażanie się wirusa w ludzkim organizmie, dlatego zahamowanie ich aktywności może przyczynić się do zahamowania rozwoju wirusa w organizmie. Pierwszą z tych proteaz jest proteaza SARS-CoV-2 Mpro, która powoduje procesowanie niedojrzałych białek, jest zatem niezbędna wirusowi do replikacji. Enzym tnie białka, które są w wirusie, tym samym umożliwia mu przeżycie. Ustalono że enzym proteaza SARS-CoV-2 Mpro posiada tzw. specyficzność substratową, która polega na zdolności do rozpoznawania glutaminy w pozycji P1 enzymu. Zahamowanie proteazy SARS-CoV-2 Mpro w pozycji P1 (zahamowanie aktywności enzymu) powinno spowodować, że wirus zginie [8]. Można zatem stwierdzić, że kluczem blokującym działanie proteazy głównej SARS-CoV-2 Mpro mogą być leki hamujące pozycję P1 enzymu, czyli glutaminę. Co ważne, u ludzi nie ma takich enzymów, nie ma więc ryzyka wystąpienia niepożądanych efektów blokowania enzymu. W trakcie prowadzonych badań obecność aktywnego enzymu proteaza SARS-CoV-2 Mpro potwierdzono w komórkach nabłonkowych nosogardła osób chorujących na COVID-19 [9].

Nie znam leków, które blokowałyby bezpośrednio glutaminę. W przebiegu procesów biochemicznych glutamina powstaje z kwasu glutaminowego, lub też do niego może być metabolizowana. Możemy więc próbować hamować układ glutaminergiczny pośrednio przez blokowanie receptorów dla kwasu glutaminowego. Leki, które właśnie w ten sposób działają już znamy. Jak już wcześniej wspomniano są pośród nich ketamina, amantadyna oraz preparaty magnezu. W przypadku każdego z nich potwierdzony został ich hamujący przez blokowanie wpływ na receptor NMDA. Efekt terapeutyczny możemy wzmocnić przez powstrzymanie się od stosowania w terapii pacjenta leków, które suplementują niepożądane aminokwasy wzbudzeniowe (EAA) i samą glutaminę (odpowiedni skład worków do żywienia pozajelitowego, jeżeli jest prowadzone). Leki, które wymieniam w tekście: ketamina, amantadyna, preparaty magnezu, unikanie glutaminy i aminokwasów pobudzających w podawanych dożylnie mieszaninach żywieniowych, od wielu lat z powodzeniem stosujemy w leczeniu chorych z ciężkim urazem mózgowia. Sam schemat proponowanego protokołu i leki stanowiące elementy tego protokołu nie są więc jakimś diabelskim wymysłem.

  1. Ketamina wiąże się niekonkurencyjnie z receptorami N-metylo-D-asparaginianem (NMDA), blokując je. Stosowana dożylnie w dawkach (od 0,2 do 0,75 mg/kg) nie zwiększa efektu psychomimetycznego, takiego jak dysocjacja lub głęboka sedacja. W połączeniu z midazolamem zapewnia zadowalającą sedację, amnezję i analgezję bez znaczącej depresji sercowo-naczyniowej. Ketamina może również wywierać działanie przeciwzapalne. Po podaniu ketaminy znacząco obniża się poziom markerów zapalnych takich jak białko CRP i IL-6 [29, 30]. Jest zatem możliwe, że zastosowanie u chorych COVID-19 w analgosedacji ketaminy osłabi efekt zapalny i ograniczy burzę cytokinową [31]. W przyjętym protokole ketamina nie powinna być stosowana jako ketofol, czyli w połączeniu z propofolem. Propofol według niektórych autorów działa pobudzająco na receptory NMDA, zresztą właśnie w celu zniwelowania tego działania powstał ketofol. Preferowaną formą podawania ketaminy u chorego COVID-19 jest jej samodzielny wlew w wyliczonej dawce dobowej 0,6 mg/kg/godzinę (10ug/kg/min) (maksymalna dawka dobowa 1000 mg) [32]. W ciągu co najmniej pierwszych 7 dni leczenia w oddziale intensywnej terapii, model analgosedacji oparty jest o wlew fentanylu, ketaminy i midazolamu. Midazolam wybieramy pomimo ryzyka delirium.
  2. Amantadyna okazuje się ciekawym lekiem. Jednym z jej mechanizmów działania jest blokowanie receptorów glutaminianowych podtypu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) [28, 33]. Według druku „Charakterystyka produktu leczniczego” amantadyna jest antagonistą receptorów NMDA o małym powinowactwie. Ponadto amantadyna może także wywierać pewne działanie przeciwcholinergiczne, tzn. „hamuje uwalnianie acetylocholiny za pośrednictwem receptorów NMDA. Amantadyna blokuje receptory NMDA tylko wtedy, gdy są one nadmiernie stymulowane kwasem glutaminowym. Kolejne trzy publikacje z roku 2020 wskazują, że amantadyna posiada potencjał terapeutyczny u chorych z COVID-19. Na podstawie wstępnych wyników obserwacji chorych z chorobą Parkinsona, stwardnieniem rozsianym i innymi niektórymi schorzeniami neurologicznymi, Rejdak i Grieb z ośrodka lubelskiego stwierdzili, że przyjmowana przewlekle amantadyna chroni tych chorych przed ciężkim przebiegiem COVID-19 [34]. Podobne działanie amantadyny u chorych z chorobą Parkinsona przewidują Tipton i Wszołek [35]. Z kolei według Abreu i wsp., zastosowanie amantadyny w chwili pojawienia pierwszych objawów zakażenia SARS-CoV-2 powinno złagodzić przebieg i skutki zachorowania [36]. Amantadyna jest lekiem, który pierwotnie został zastosowany jako lek przeciwwirusowy w leczeniu zakażeń grypą typu A. Taką też początkowo miała rejestrację przez FDA w USA. Działanie przeciwwirusowe amantadyny miało polegać na blokowaniu replikacji wirusa. Niestety amantadyna szybko zatraciła swoją skuteczność przeciwko typowi A grypy. Jak późniejsze badania wykazały, okazała się również zupełnie nieprzydatna w leczeniu zakażeń wirusem grypy typu B i paragrypy. Rok 2020 może być jednak przełomowy dla zmiany w postrzeganiu przydatności amantadyny jako leku przeciwwirusowego. W lutym 2020 w bioRxiv opublikowano wstępne wyniki pracy Intikhab alam i wsp., w której wskazywano na potencjalne zastosowanie amantadyny w terapii COVID-19 jako leku blokującego swoisty kanał jonowy (wiroporyna) odgrywający rolę w indukowaniu i propagowaniu zjadliwości wirusa u badanych zwierząt doświadczalnych [37]. Abreu i wsp. wskazali, że amantadyna blokując wiroporyny uniemożliwia przedostanie się protonów do wirionu (kompletna cząstka wirusowa) i tym samym blokuje aktywację replikacji i uwolnienia zawartości jądra wirusa do cytoplazmy komórki [36]. Według autorów działanie to przynosi pozytywny efekt w leczeniu chorych COVID-19 [38]. Również w kwietniu 2020 w bioRxiv opublikowano wstępne wyniki pracy Smieszek, Przychodzen i Polymeropoulos, w której stwierdzono, że amantadyna ma potencjał terapeutyczny wobec zakażenia Covid-19, który ma polegać na zakłócaniu ekspresji genów lizosomalnych, co z kolei ma skutkować zablokowaniem lub znacznym zmniejszeniem inwazji wirusa do komórki i potencjalnie lepszym wynikiem leczenia. Sugerowany mechanizm polegać miałby na tym, że amantadyna w komórce przenika do zaatakowanego przez wirus lizosomu i działa jako środek zmieniający pH (hamowanie zakwaszenia lizosomów), co zapobiegać ma fuzji wirusa z komórką i uwalnianiu wirusowego RNA do komórki [39]. Te mechanizmy potencjalnego działania amantadyny są przez wirusologów podważane. Dożylna forma amantadyny powinna być stosowana w dawce podobnej do tej charakterystycznej dla działań neuroprotekcyjnych. Konieczne jest zmniejszenie dawki w przypadku pogorszenia funkcji nerek, a wskaźnikiem jest tutaj wartość klirensu nerkowego. Gdy w przebiegu procesu chorobowego jest konieczne uruchomieniu technik nerkozastępczych, powinno się powrócić do należnej dawki leku.
  3. Roztwór siarczanu magnezu (MgSO4) lub tabletki zawierające jony magnezu mają w protokole dwojakie znaczenie. Jego umiejętność blokowania receptora NMDA w OUN znana jest od połowy lat 90 ubiegłego wieku [27, 28]. Dodatkowo siarczan magnezu zapobiega i leczy zaburzenia rytmu serca z „torsade de pointes” włącznie. Według Lee i wsp. preparaty magnezu, poprzez wpływ hamujący na receptory NMDA oraz blokowanie kanałów wapniowych, ogranicza wywołaną różnymi czynnikami odpowiedź zapalną płuc (zmniejszenie stężenia między innymi IL-6), stres oksydatywny i zapobiega ostremu uszkodzeniu płuc, przy czym siła tych działań zależy od dawki leku [25, 26]. Celem suplementacji magnezu jest uzyskanie i utrzymanie w surowicy krwi poziomu jonów Mg2+ w zakresie 1,10-1,25 mmol/L.

Opierając się na danych przedstawionych w cytowanym piśmiennictwie można założyć, że uzupełnienie dotychczas prowadzonego leczenia podstawowego o leki według proponowanego protokołu u chorych, których stan wymaga przyjęcia do leczenia w szpitalu (w warunkach oddziału chorób zakaźnych i/lub oddziału intensywnej terapii), pozwoli na zmniejszenie dynamiki rozwoju choroby oraz ograniczenie rozmiaru zniszczeń w płucach spowodowanych zakażeniem COVID-19. Proponowany protokół terapeutyczny na pewno nie pomoże chorym, którym wirus już zniszczył płuca. Żaden z wymienionych leków nie leczy zespołu niewydolności oddechowej typu dorosłych (ARDS). Ze względu na niewystarczającą liczbę miejsc intensywnej terapii coraz częściej zdarza się, że to chorzy oczekują na zwolnienie się miejsca OIT. Wzrasta tym samym ryzyko rozpoznania nieodwracalnych zmian w płucach u chorych dopiero przyjmowanych do leczenia w OIT. Stosowanie jakiegokolwiek leczenia w takiej sytuacji poprawy nie przyniesie. Ta obserwacja stanowi przesłankę do zastosowania wszystkich wymienionych leków na wcześniejszym etapie rozwoju zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Leczenie prowadzone z wykorzystaniem wymienionych leków, przy zachowaniu zasad wykluczeń, jest pozbawione ryzyka ciężkich działań ubocznych. Nie jest leczeniem zamiast czegoś i nie zastępuje obowiązującego w danym ośrodku leczenia przeciwwirusowego. Koszt terapii proponowanymi lekami jest zasadniczo niższy niż ten w przypadku ewentualnego zastosowania tocilizumabu, czy remdesiviru. Proponowany schemat leczenia polega na stosowaniu w leczeniu chorych leków, które są powszechnie stosowane na różnych etapach intensywnej terapii każdej ciężkiej patologii mózgowia (w miejscu, w którym pracuję). Nie jest to zatem eksperyment medyczny w ścisłym tego słowa znaczeniu, aczkolwiek przed przeprowadzeniem badań klinicznych konieczne będzie uzyskanie zgody właściwej Komisji Bioetycznej.

Uwaga ! Nie zgłaszam żadnego konfliktu interesów w związku z farmaceutykami, które zostały przedstawione w tekście i w samym  projekcie.

Piśmiennictwo:

  1. Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2 http://www.aotm.gov.pl/www/zalecenia-covid-19-2/
  2. The RECOVERY Collaborative Group: Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2022926
  3. RECOVERY Collaborative Group: Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; 396: 1345-1352 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4
  4. Pan H., Peto R., Karim Q.A., Alejandria M., HenaoRestrepo A.M., García C.H., Kieny M-P., Malekzadeh R., Murthy S., Preziosi M-P., Reddy S., Periago M.R., Sathiyamoorthy V., Røttingen J-A., Swaminathan S.: Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interi, WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817
  5. Liu, S.T.H., Lin, HM., Baine, I., Wajnberg A., Gumprecht J.P. Rahman F., Rodriguez D., Tandon P., Bassily-Marcus A., Bander J., Sanky Ch., Dupper A., Zheng A., Nguyen F.T.,  Amanat F., Stadlbauer D., Altman D.R., Chen B.K., Krammer  F., Mendu D.R., Firpo-Betancourt A., Levin  M.A., Bagiella E., Casadevall A., Cordon-Cardo C., Jhang J.S., Arinsburg S.A. Reich D.L., Aberg  J.A., Bouvier N.M.: Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score–matched control study. Nat Med. 2020. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1088-9
  6. The RECOVERY Collaborative Group: Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report.  N. Engl. J. Med.  DOI: 10.1056/NEJMoa2021436
  7. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group: Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2020.17023
  8. Rut W., Groborz K., Zhang L., Sun X, Zmudzinski M., Hilgenfeld R., Drag M.: Substrate specificity profiling of SARS-CoV-2 Mpro protease provides basis for anti-COVID-19 drug design. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.07.981928.
  9. Rut, W., Groborz, K., Zhang, L., Sun X., Zmudzinski M., Pawlik B., Wang X., Jochmans D., Neyts J., Młynarski W., Hilgenfeld R., Drag M.: SARS-CoV-2 Mpro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging. Nat. Chem. Biol. (2020). https://doi.org/10.1038/s41589-020-00689-z
  10. Waleed Alhazzani, Morten Hylander Møller, Yaseen M. Arabi , Mark Loeb, Michelle Ng Gong , Eddy Fan , Simon Oczkowsk, Mitchell M. Levy, Lennie Derde, Amy Dzierba, Bin Du, Michael Aboodi , Hannah Wunsch, Maurizio Cecconi, Younsuck Koh, Daniel S. Chertow, Kathryn Maitland, Fayez Alshamsi, Emilie Belley‑Cote, Massimiliano Greco, Matthew Laundy, Jill S. Morgan, Jozef Kesecioglu, Allison McGeer, Leonard Mermel, Manoj J. Mammen, Paul E. Alexander, Amy Arrington, John E. Centofanti, Giuseppe Citerio, Bandar Baw, Ziad A. Memish, Naomi Hammond, Frederick G. Hayden, Laura Evans, Andrew Rhodes: Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med (28.03.2020) https://doi.org/10.1007/s00134-020-06022-5
  11. Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T.: The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020 Feb 27;
    doi: 10.1002/jmv.25728
  12. Brison E., Jacomy H., Desforges M., Talbot P.J.: Glutamate excitotoxicity is involved in the induction of paralysis in mice after infection by a human coronavirus with a single point mutation in its spike protein. .J Virol. 2011; 85(23):12464-12473. doi: 10.1128/JVI.05576-11
  13. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A., Viña J.R.: Structure of the blood-brain barrier and its role in the transport of amino acids. J Nutr. 2006; 136(1 Suppl): 218S-226S. doi: 10.1093/jn/136.1.218S.
  14. Dickman K.G., Youssef J.G., Mathew S.M., Said S.I.: Ionotropic glutamate receptors in lungs and Airways. Molecular basis for glutamate toxicity. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 30, pp. 139–144, 2004  DOI: 10.1165/rcmb.2003-0177OC
  15. Filpa V., Moro E., Protasoni M., Crema F., Frigo G., Giaroni C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease. Neuropharmacology. 2016;111:14–33. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.08.024.
  16. Baj A., Moro E., Bistoletti M., Orlandi V., Crema F., Giaroni C.: Glutamatergic Signaling Along The Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2019; 20(6): 1482.  doi: 10.3390/ijms20061482
  17. Lombardii G., Dzianzani Ch., Miglio G., Canonico P.L., Fantozzi R.: Charakterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes. Br. J. Pharmacol. (2001); 133: 936–944;   doi:10.1038/sj.bjp.0704134
  18. Said S.I. (2005) Glutamate Toxicity in Lung and Airway Disease. In: Gill S., Pulido O. (eds) Glutamate Receptors in Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS. Springer, Boston, MA  https://doi.org/10.1007/0-306-48644-X 11
  19. Said S.I. (2005) Glutamate Receptor Activation in the Pathogenesis of Acute Lung Injury. In: Bhattacharya J. (eds) Cell Signaling in Vascular Inflammation. Humana Press  https://doi.org/10.1007/978-1-59259-909-7_6
  20. Strapkova A., Antosova M.: Glutamate receptors and the airways hyperreactivity. Gen Physiol Biophys. 2012; 31(1): 93-100. doi: 10.4149/gpb_2012_012.
  21. Shang LH, Luo ZQ, Deng XD, Wang MJ, Huang FR, Feng DD, Yue S.J: Expression of N-methyl-D-aspartate receptor and its effect on nitric oxide production of rat alveolar macrophages. Nitric Oxide. 2010; 23(4): 327–331   https://doi.org/10.1016/j.niox.2010.09.004
  22. Zhe Z., Hongyuan B., Wenjuan Q., Peng W., Xiaowei L., Yan G.: Blockade of glutamate receptor ameliorates lipopolysaccharide-induced sepsis through regulation of neuropeptides. Biosci Rep. 2018 Jun 29; 38(3): BSR20171629  doi: 10.1042/BSR20171629
  23. Bigiani A.: (2005)  Glutamate Receptors in Taste Receptor Cells. In: Gill S., Pulido O. (eds) Glutamate Receptors in Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS. Springer, Boston, MA doi: 10.1007/0-306-48644-X_7
  24. Li Y., Liu Y., Peng X., Liu W., Zhao F., Feng D., Han J., Huang Y., Luo S., Li L., Yue SJ., Cheng Q., Huang X., Luo Z.: NMDA Receptor Antagonist Attenuates Bleomycin-Induced Acute Lung Injury. PLoS One 2015 May 5;10(5):e0125873. doi:10.1371/journal.pone.0125873
  25. da Cunha A.A. I, Nunes F.B., Lunardelli A., Pauli V., Amaral R.H., de Oliveira L.M., Saciura V.C., da Silva G.L., Pires M.G., Donadio M.V., Melo D.A., Dal-Pizzol F., Moreira J.C., Behr G.A., Reichel C.L., Rosa J.L., de Oliveira J.R.: Treatment with N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (MK-801) protects against oxidative stress in lipopolysaccharide-induced acute lung injury in the rat. Int. Immunopharmacol. 2011: 11(6), 706–711    doi:10.1016/j.intimp.2011.01.016
  26. Lee CY, Jan WC, Tsai PS, Huang CJ.: Magnesium sulfate mitigates acute lung injury in endotoxemia rats. J Trauma. 2011;70(5):1177-1185;  doi:10.1097/TA.0b013e31820ca695.
  27. Li W., Wu X., Yu J., Ma C., Zhuang P., Zeng J., Zhang J., Deng G., Wang Y.: Magnesium sulfate attenuates lipopolysaccharides-induced acute lung injury in mice. Chin. J. Physiol. 2019; 62(5): 203-209. doi: 10.4103/CJP.CJP_48_19
  28. Danysz W., Parsons C.G., Bresink I, Quack G.: Glutamate in CNS disorders – A revcioved target fo drug development. Drug News & Perspectives 1995; 8(5): 261-277
  29. Dale O, Somogyi AA, Li Y, Sullivan T, Shavit Y.: Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and meta-analysis. Anesth. Analg. 2012; 115: 934-943
  30. Hudetz JA, Iqbal Z, Gandhi SD, Patterson K.M., Byrne A.J., Hudetz A.Q., Pagel P.S., Warltier D.C.: Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 864-872
  31. Ortoleva J.: Consider Adjunctive Ketamine in Mechanically Ventilated Coronavirus Disease-2019 Patients.   J. Cardiothorac. Vasc. Anesth.  2020; 34: 2580 https://doi.org/10.1053/j.jvca.2020.04.037
  32. Hanidziar D., Bittner A.A.: Sedation of Mechanically Ventilated COVID-19 Patients: Challenges and Special Considerations. Anesth. Analg. 2020  doi: 10.1213/ANE.0000000000004887
  33. Danysz W., Parsons CG, Mobius HJ, Stoffler A, Quack G: Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer’s disease–a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotox. Res.  2000; 2 (2-3): 85-97;  https://doi.org/10.1007/BF03033787
  34. Rejdak K., Grieb P.: Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020; 42: 102163 DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102163
  35. Tipton P.W., Wszolek Z.K.: What can Parkinson’s disease teach us about COVID-19?  Neurol. Neurochir. Pol.  2020; 54 (2): 204-206      DOI: 10.5603/PJNNS.a2020.0039
  36. Abreu G.E., Hernandez-Aguilar M.E., Herrera-Covarrubias S.H., Rojas-Duran F.: Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Medical Hypotheses 2020; 140: 109755    https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109755
  37. Alam I., Kamau A., Kulmanov M., Arold S.T., Pain A., Gojobori T., Duarte C.M.: Functional pangenome analysis suggests inhibition of the protein E as a readily available therapy for COVID-2019. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952895
  38. Aranda-Abreu, G.E., Aranda-Martínez, J.D., Araújo, R., Hernandez-Aguilar M.E., Herrera-Covarrubias S.H., Rojas-Duran F.: Observational study of people infected with SARS-Cov-2, treated with amantadine. Pharmacol. Rep. (2020). https://doi.org/10.1007/s43440-020-00168-1
  39. Smieszek S.P., Przychodzen B.P., Polymeropoulos M.H.: Amantadine disrupts lysosomal gene expression; potential therapy for COVID19. bioRxiv preprint doi.org/10.1101/2020.04.05.026187